พลโท ธีรยุทธ ศศิประภา เกิดเมื่อวันที่ 20 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2497 เป็นบุตรของ บิดา นาย มนู ศศิประภามารดา นางละม้าย ศศิประภา

การศึกษา จบการศึกษาชั้นมัธยมศึกษาจากโรงเรียนเตรียมทหาร รุ่นที่ 14 ได้ลำดับที่ 1 ของ โรงเรียนทั้ง 2 ชั้นปี, จบการศึกษาชั้นอุดมศึกษาจาก คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล, วุฒิบัตรแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทางโรคผิวหนัง, หลักสูตรชั้นนายพัน เหล่า พ. รุ่นที่ 17 (ปี 2535), วิทยาลัยป้องกันราชอาณาจักร หลักสูตรการป้องกันราชอาณาจักรภาครัฐร่วมเอกชน (พ.ศ. 2548 - พ.ศ. 2549), หลักสุตรพัฒนาผู้บริหารสถาบันผลิตแพทย์แห่งประเทศไทย (พ.ศ. 2552)